Mediante un compuesto natural, investigadores del CONICET de diversas disciplinas descubrieron un nuevo “blanco molecular” en células de ciertos tipos de tumores que habilita la búsqueda de drogas oncológicas más efectivas. Este trabajo dio origen a una empresa que hoy emplea a más de 30 especialistas en la Argentina y Estados Unidos.
Gracias a un compuesto derivado de la planta conocida como “revienta caballos”, investigadores e investigadoras de distintas instituciones del CONICET lograron descubrir un nuevo blanco molecular en células tumorales con deficiencia del gen BRCA2, una mutación responsable de ciertos tipos de cáncer de mama, útero y ovario, entre otros. Específicamente, probaron que el bloqueo de la enzima Desoxicitidina Quinasa (dCK) permite eliminar de forma selectiva a esas células cancerosas, lo que abre un nuevo punto de acceso para la búsqueda de estrategias terapéuticas más precisas y efectivas, que destruyan las células enfermas sin dañar a las sanas, tal como ocurre con los tratamientos oncológicos actuales. Los resultados de este trabajo fueron recientemente publicados por la revista científica Drug Resistance Updates.
“Descubrimos que este compuesto funciona y que es inhibidor de la enzima dCK, una vía alternativa no descripta al momento para la inhibición de estos tumores”, dice Manuela García, investigadora del CONICET en el Instituto Multidisciplinario de Biología Vegetal (IMBIV, CONICET-UNC), y aclara que este no es el primer caso en que se aísla una proteína o se descifra un mecanismo de acción a nivel celular a través de un compuesto natural, ya que estos suelen tener estructuras moleculares más complejas que los compuestos sintéticos, lo que aumenta las posibilidades de interacciones biológicas entre el compuesto y el cuerpo. De hecho, “más del 50% de los fármacos que tenemos vienen de productos naturales o de sus derivados”, explica García.
La primera etapa de este trabajo, que comenzó en 2015, implicó hacer una búsqueda exhaustiva entre más de un centenar de extractos y compuestos naturales de plantas que crecen en América del Sur, de los cuales se fueron seleccionando y filtrando a los más activos, hasta dar con el compuesto “líder” que pasaría a la segunda etapa. En paralelo, los investigadores también fueron evaluando cómo actuaban esos extractos y compuestos naturales en líneas celulares tumorales que tienen deficiencia del gen BRCA2. Para lograrlo, el grupo del Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología (CIBICI, CONICET-UNC) elaboró una plataforma específica para medir una gran cantidad de compuestos en múltiples condiciones tumorales.
solanocapsina es un alcaloide esteroidal que se aísla a partir de los frutos y las hojas de la planta conocida como revienta caballos, justamente por su toxicidad. Esta planta, que científicamente se denomina Solanum pseudocapsicum, crece en toda la Argentina.
“El interés fundamental de este proyecto no era encontrar el compuesto que inhibiera el crecimiento de la célula tumoral, sino el blanco molecular que pudiera ser el puntapié para el diseño de nuevos medicamentos, y eso es lo que logramos a través de un compuesto aislado de la planta conocida como revienta caballos, denominado solanocapsina”, aclara García, y reconoce que se siente “muy afortunada” porque uno de los compuestos con los que trabaja en su laboratorio desde hace más de una década haya sido el que dio buenos resultados, entre tantos otros que probaron.
La solanocapsina es un alcaloide esteroidal que se aísla a partir de los frutos y las hojas de la planta conocida como revienta caballos, justamente por su toxicidad. Esta planta, que científicamente se denomina Solanum pseudocapsicum, crece en toda la Argentina. “Estaba en nuestra biblioteca de compuestos porque ya habíamos probado su efectividad como antibacteriano e inhibidor de una enzima relacionada con el Alzheimer”, comenta García.
Una vez seleccionado este compuesto, comenzó la segunda fase del proyecto, que implicó hacer pruebas específicas con la solanocapsina, que siguió sobresaliendo y en todos los ensayos resultaba ser inhibidora de estas células tumorales. Además, fueron modificando la concentración en la que el compuesto es activo y optimizándolo para hacerlo cada vez más selectivo y evitar que sea tóxico para las células sanas.
“Descubrimos que este compuesto funciona y que es inhibidor de la enzima dCK, una vía alternativa no descripta al momento para la inhibición de estos tumores”, dice García.
De ese modo, lograron sintetizaron algunos derivados químicos en el laboratorio y obtuvieron un compuesto que resultó más activo que el natural, al que denominaron NorAdS, que también probaron en distintas líneas celulares tumorales con buenos resultados, lo que les permitió pasar a la tercera etapa del proyecto. “Ya teníamos la carnada o la llave, sabíamos que el compuesto era activo con este tipo de tumores, había que encontrar la cerradura”, recuerda García.
Entonces, entre otras cosas, enviaron muestras a un laboratorio en Alemania para hacer estudios de quimioproteómica, adonde se buscó ese denominado mecanismo llave/cerradura o de pesca, mediante el cual enfrentaron a este compuesto, que sería la carnada o la llave, con todas las proteínas relacionadas a este tipo de tumores, para analizar cuáles se pegaban a él. “Encontramos la cerradura a través de la llave: lo que se pegó al compuesto fue la enzima dCK, una vía alternativa, no descripta, hasta el momento, para la inhibición de estos tumores”, destaca García.
Además, para validar la eficacia de este hallazgo realizaron pruebas “in vivo” con ratones (las anteriores pruebas había sido a nivel celular). “Dentro un mismo ratón, inyectamos células doble deficientes para BRCA2 y para dCK, en su flanco izquierdo, y células que sólo eran deficientes para dCK, en el flanco derecho, y medimos el crecimiento de los tumores durante alrededor de un mes. Al finalizar, extrajimos y pesamos los tumores, y detectamos que los que eran dobles deficientes tenían significativamente menos peso que los simples deficientes, lo que confirma la interacción letal sintética entre BRCA2 y dCK”, explica Laura Guantay, becaria doctoral del CONICET en el CIBICI, CONICET-UNC.
“Si bien hay un salto importante entre un modelo animal y las pruebas en humanos, este experimento es crucial porque implica un mayor número de variables y una mayor complejidad biológica que la demostración in vitro”, destaca Guantay, y considera que trabajar con animales (estaba acostumbrada a trabajar solo con células en cultivo) le resultó uno de los momentos más desafiantes a lo largo de este proceso de investigación.
“El interés fundamental de este proyecto no era encontrar el compuesto que inhibiera el crecimiento de la célula tumoral, sino el blanco molecular que pudiera ser el puntapié para el diseño de nuevos medicamentos”, explica García (centro), rodeada de parte de su grupo de investigación.
El proyecto fue financiado en conjunto por la multinacional farmacéutica Glaxo (GSK) y por el Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación (MINCYT). En él participaron 23 especialistas de distintas disciplinas e instituciones y centros de investigación de la Argentina, Alemania, Estados Unidos e Inglaterra, coordinados por el doctor en Biología Celular Gastón Soria, que entonces se desempeñaba como investigador del CONICET en el Instituto Leloir.
Actualmente, este proyecto en particular ha terminado pero las posibilidades de investigación quedaron abiertas, no solo para quienes quieran invertir en nuevas drogas contra estos tipos de cáncer. “Desde el laboratorio nos resta ver si podemos mejorar propiedades como la solubilidad de este compuesto, de compatibilidad con algún tipo de membrana o cómo sortear las desventajas que tiene para que sean más selectivo aún y que llegue a tal o cual célula, específicamente”, agrega García, y adelanta que recientemente una tesista doctoral de su grupo comenzó a trabajar en esto a través de la nanoformulación del compuesto y de los extractos que lo contienen.
En paralelo, los avances en esta investigación impulsaron la creación de la empresa OncoPrecision, creada en septiembre de 2020 mediante un nexo entre el CONICET y la aceleradora de empresas biotecnológicas GridX, que busca mejorar la efectividad de los tratamientos contra el cáncer a través de técnicas de medicina de precisión. Actualmente, esta empresa emplea a 30 especialistas y tiene una filial en Córdoba, Argentina, y otra en Nueva York, Estados Unidos.
“Más allá de los resultados, una de las cosas más valiosas de un proyecto de esta magnitud, que involucró el trabajo de tantas personas y disciplinas, es el proceso de investigación en conjunto y el aprendizaje mutuo”, concluye García.
Por Vanina Lombardi
Fuente: Agencia TSS